RASILEZ HCT 300 mg-12,5 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 plaquette prédécoupée de 56

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les adultes.

Rasilez HCT est indiqué chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'aliskiren ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie.

Rasilez HCT est indiqué en traitement de substitution chez les patients dont la pression artérielle est suffisamment contrôlée par l'aliskiren et l'hydrochlorothiazide co-administrés à la même dose que dans l'association.

-     Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition ou à d'autres dérivés sulfamidés.

-      Antécédents d'angioedèmes avec l'aliskiren.

-      Angioedème héréditaire ou idiopathique.

-      Second et troisième trimestres de grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

-      Anurie.

-      Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m²).

-      Hyponatrémie, hypercalcémie, hyperuricémie symptomatique et hypokaliémie réfractaire.

-      Insuffisance hépatique sévère.

-     L'utilisation concomitante d'aliskiren est contre-indiquée avec la ciclosporine et l'itraconazole, deux inhibiteurs hautement puissants de la glycoprotéine-P (gp-P), ainsi qu'avec d'autres inhibiteurs puissants de la gp-P (ex. quinidine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

-     L'association de Rasilez HCT à des médicaments contenant un IEC ou un ARAII est contre- indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG

< 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

-      Enfants de la naissance à moins de 2 ans (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Données de sécurité précliniques).

Informations générales

En cas de diarrhée sévère et persistante, le traitement par Rasilez HCT doit être arrêté (voir rubrique Effets indésirables).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Des cas d'hypotension, de syncope, d'accident vasculaire cérébral, d'hyperkaliémie, et des modifications de la fonction rénale (incluant une insuffisance rénale aiguë) ont été rapportés chez des sujets prédisposés, en particulier lors de l'association de médicaments agissant sur ce système (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le double blocage du SRAA par l'association d'aliskiren avec un IEC ou un ARAII n'est donc pas recommandé. Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Insuffisance cardiaque

L'aliskiren doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère (classe fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association (NYHA)) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Rasilez HCT doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque en raison de données limitées concernant l'efficacité clinique et la tolérance.

L'aliskiren doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque traités par le furosémide ou le torasémide (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Risque d'hypotention symptomatique

Une hypotension symptomatique peut apparaître après l'initiation du traitement par Rasilez HCT dans les cas suivants :

•     Patients avec une déplétion volémique marquée ou patients avec une déplétion sodée (ex. ceux recevant de fortes doses de diurétiques) ou

•      Utilisation concomitante d'aliskiren avec d'autres substances agissant sur le SRAA.

Les déplétions sodée ou volémique doivent être corrigées avant l'administration de Rasilez HCT ou alors le traitement doit être instauré sous surveillance médicale étroite.

Déséquilibre électrolytique

Le traitement par Rasilez HCT ne doit débuter qu'après correction de l'hypokaliémie et de toute hypomagnésémie coexistante. Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer la survenue d'une hypokaliémie ou exacerber une hypokaliémie préexistante. Les diurétiques thiazidiques doivent être administrés avec précaution chez les patients présentant une pathologie pouvant être à l'origine d'une perte importante de potassium, comme par exemple les néphropathies avec perte de sels ou les troubles de la fonction rénale d'origine pré-rénale (cardiogéniques). Si une hypokaliémie survient pendant le traitement par l'hydrochlorothiazide Rasilez HCT doit être interrompu jusqu'à correction et stabilisation de l'équilibre potassique. Bien que les diurétiques thiazidiques puissent entraîner le développement d'une hypokaliémie, l'administration concomitante d'aliskiren peut réduire l'hypokaliémie induite par le diurétique. Le risque d'hypokaliémie est plus élevé chez les patients présentant une cirrhose hépatique, les patients présentant une diurèse importante, les patients ayant un apport oral d'électrolytes inadéquat et les patients recevant un traitement concomitant avec des corticoïdes ou l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

A l'inverse, des augmentations de la kaliémie ont été observées avec l'aliskiren au cours de la commercialisation et celles-ci peuvent être exacerbées par l'utilisation concomitante d'autres substances agissant sur le SRAA ou par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Conformément à la pratique clinique courante, il est conseillé de contrôler régulièrement la fonction rénale y compris les électrolytes sériques si une administration concomitante est jugée nécessaire (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables).

Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer la survenue d'une hyponatrémie et d'une alcalose hypochlorémique ou exacerber une hyponatrémie préexistante. Une hyponatrémie, accompagnée de symptômes neurologiques (nausées, désorientation progressive, apathie) a été observée. Le traitement par l'hydrochlorothiazide ne doit être instauré qu'après correction d'une hyponatrémie préexistante.

En cas de survenue d'une hyponatrémie sévère ou rapide pendant le traitement par Rasilez HCT, le traitement doit être interrompu jusqu'à la normalisation de la natrémie.

Il n'a pas été mis en évidence que Rasilez HCT pouvait réduire ou prévenir l'hyponatrémie induite par les diurétiques. En général, la déplétion chlorée est légère et ne nécessite pas de traitement.

Tous les patients recevant des diurétiques thiazidiques doivent être surveillés régulièrement pour déséquilibre électrolytique, particulièrement en potassium, sodium et magnésium.

Les diurétiques thiazidiques diminuent l'excrétion urinaire de calcium et peuvent entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence d'anomalies connues du métabolisme calcique. Rasilez HCT est contre-indiqué chez les patients présentant une hypercalcémie et il ne doit être administré qu'après correction de toute hypercalcémie préexistante. Rasilez HCT doit être interrompu en cas de survenue d'une hypercalcémie lors du traitement. La calcémie doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement par les diurétiques thiazidiques. Une hypercalcémie marquée peut être le signe d'une hyperparathyroïdie masquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une azotémie chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique. En cas d'administration de Rasilez HCT chez des patients présentant une insuffisance rénale, il est recommandé de surveiller régulièrement les électrolytes sériques, notamment les taux de potassium, de créatinine et d'acide urique. Rasilez HCT est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une anurie (voir rubrique Contre-indications).

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFG ≥ 30 ml/min/1,73 m²).

Il n'existe pas de données concernant l'administration de Rasilez HCT chez des patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Comme pour les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, des précautions doivent être prises lorsque l'aliskiren est administré en présence de conditions prédisposant à une dysfonction rénale telles qu'une hypovolémie (ex. due à une perte de sang, à une diarrhée sévère ou prolongée, à des vomissements prolongés, etc.), une maladie cardiaque, une maladie hépatique, un diabète ou une maladie rénale. Une insuffisance rénale aiguë, réversible à l'arrêt du traitement, a été rapportée chez des patients à risque recevant l'aliskiren au cours de sa commercialisation. En cas de survenue de tout signe d'insuffisance rénale, l'aliskiren doit être rapidement arrêté.

Insuffisance hépatique

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de Rasilez HCT chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Rasilez HCT est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ou une maladie évolutive du foie. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

Rétrecissement des valves aortiques et mitrales, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière s'impose chez les patients qui présentent un rétrecissement aortique ou mitral ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Sténose de l'artère rénale et hypertension rénovasculaire

On ne dispose d'aucune donnée issue d'essais cliniques contrôlés concernant l'utilisation de Rasilez HCT chez les patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, ou une sténose sur rein unique. Toutefois, comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine- angiotensine, le risque d'insuffisance rénale, y compris d'insuffisance rénale sévère aiguë, est augmenté lorsque les patients présentant une sténose de l'artère rénale sont traités par l'aliskiren. Par conséquent, des précautions doivent être prises chez ces patients. En cas de survenue d'une insuffisance rénale, le traitement doit être arrêté.

Réactions anaphylactiques et angi oedèmes

Des réactions anaphylactiques ont été observées au cours du traitement par l'aliskiren depuis sa commercialisation (voir rubrique Effets indésirables). Comme avec d'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, des cas d'angioedèmes ou des symptômes évocateurs d'un angioedème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont été rapportés chez des patients traités par l'aliskiren.

Un certain nombre de ces patients avaient des antécédents d'angioedème ou des symptômes évocateurs d'un angioedème, qui, dans certains cas, avaient fait suite à l'utilisation d'autres médicaments susceptibles de provoquer un angioedème, incluant les inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine) (voir rubrique Effets indésirables).

Au cours de la commercialisation, des angioedèmes ou des réactions de type angioedème ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'aliskiren avec des IEC et/ou des ARAII (voir rubrique Effets indésirables).

Des précautions particulières sont à prendre chez les patients présentant des prédispositions à une hypersensibilité.

Les patients ayant des antécédents d'angioedème peuvent avoir un risque accru de développer un angioedème pendant le traitement par l'aliskiren (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables). Des précautions doivent donc être prises en cas de prescription d'aliskiren chez les patients ayant des antécédents d'angioedème et ces patients doivent être surveillés étroitement pendant le traitement (voir rubrique Effets indésirables), en particulier en début de traitement.

En cas de survenue de réactions anaphylactiques ou d'un angioedème, Rasilez HCT doit être rapidement arrêté et un traitement approprié ainsi qu'une surveillance doivent être mis en place jusqu'à disparition complète et durable des signes et des symptômes. Les patients doivent être informés de la nécessité de rapporter à leur médecin tout signe suggérant une réaction allergique, en particulier difficultés à respirer ou à avaler, gonflement du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la langue. De l'adrénaline doit être administrée en cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx. De plus, des mesures nécessaires doivent être mises en place afin de maintenir les voies aériennes dégagées.

Lupus érythémateux

Des cas d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux disséminé ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques, incluant l'hydrochlorothiazide.

Effets métaboliques et endocriniens

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent diminuer la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques de cholestérol et triglycérides et d'acide urique. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux chez les patients diabétiques.

Du fait du composant hydrochlorothiazide, Rasilez HCT est contre-indiqué chez les patients présentant une hyperuricémie symptomatique (voir rubrique Contre-indications). L'hydrochlorothiazide peut augmenter les taux sériques d'acide urique du fait de la diminution de sa clairance et peut entraîner ou exacerber une hyperuricémie préexistante, ainsi que précipiter des crises de goutte chez les patients prédisposés.

Les diurétiques thiazidiques diminuent l'excrétion de calcium urinaire et peuvent entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence de troubles connus du métabolisme calcique. Rasilez HCT est contre-indiqué chez les patients présentant une hypercalcémie et il ne doit être administré qu'après correction de toute hypercalcémie préexistante. Rasilez HCT doit être interrompu en cas de survenue d'une hypercalcémie lors du traitement. La calcémie doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement par les diurétiques thiazidiques. Une hypercalcémie sévère peut être le signe d'une hyperparathyroïdie masquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant les explorations de la fonction parathyroïdienne.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique Effets indésirables). Il est recommandé d'arrêter le traitement en cas de survenue d'une réaction de photosensibilité lors du traitement par Rasilez HCT. Si la réintroduction du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Glaucome aigu à angle fermé

L'hydrochlorothiazide, un sulfonamide, a été associé à une réaction idiosynchrasique conduisant à une myopie transitoire aigüe et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l'apparition brutale d'une diminution de l'acuité visuelle ou une douleur oculaire, et surviennent typiquement dans les quelques heures à semaines après l'initiation du traitement. En l'absence de traitement, le glaucome à angle fermé peut entraîner une perte de vision permanente. Le traitement initial consiste à interrompre l'hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Des antécédents allergiques aux sulfamides ou à la pénicilline sont des facteurs de risque dans le développement d'un glaucome aigu à angle fermé.

Général

En cas de diarrhée sévère et persistante, le traitement par Rasilez HCT doit être arrêté.

Comme avec tout agent antihypertenseur, une diminution excessive de la pression artérielle chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou une maladie cardiovasculaire ischémique peut provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez les patients, mais elles sont plus susceptibles de se produire chez les patients allergiques et asthmatiques.

Excipients

Rasilez HCT contient du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Rasilez HCT contient de l'amidon de blé. Il peut être administré en cas de maladie coeliaque. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie coeliaque).

Population pédiatrique

L'aliskiren est un substrat de la glycoprotéine P (gp-P) et il existe un risque de surexposition à l'aliskiren chez les enfants dont le système de transport des médicaments par la gp-P est immature. Il est impossible de déterminer l'âge à partir duquel le système de transport est mature (voir rubriques Propriétés pharmacocinétiques et Données de sécurité précliniques). Par conséquent, Rasilez HCT est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans et ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 6 ans.

Les données de sécurité issues d'une étude pharmacocinétique du traitement par l'aliskiren menée chez 39 enfants hypertendus âgés de 6 ans à moins de 18 ans sont limitées (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Résumé du profil de tolérance

La sécurité d'emploi de Rasilez HCT a été évaluée dans 9 études cliniques menées chez plus de 3 900 patients, dont plus de 700 patients traités pendant plus de 6 mois et 190 patients pendant plus d'un an. Aucun lien n'a été observé entre l'incidence des effets indésirables et le sexe, l'âge, l'indice de masse corporelle ou le groupe ethnique. L'incidence globale des effets indésirables rapportés chez les patients traités par Rasilez HCT à des doses allant jusqu'à 300 mg/25 mg a été comparable à celle observée avec le placebo. Les effets indésirables ont été généralement d'intensité légère et de nature transitoire et ils n'ont nécessité que peu fréquemment une interruption du traitement. La diarrhée est l'effet indésirable le plus fréquemment observé avec Rasilez HCT. Les effets indésirables rapportés précédemment avec un des composants de Rasilez HCT (aliskiren et hydrochlorothiazide) et inclus dans le tableau des effets indésirables peuvent survenir avec Rasilez HCT.

Tableau des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000,

< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables observés avec Rasilez HCT ou avec l'un ou l'autre des deux composants en monothérapie sont inclus dans le tableau ci-dessous. Pour les effets indésirables observés avec plus d'un composant d'une association fixe, la fréquence la plus élevée est listée dans le tableau ci-dessous.

^c Effet indésirable observé avec Rasilez HCT

^a Effet indésirable observé avec l'aliskiren en monothérapie

^h Effet indésirable observé avec l'hydrochlorothiazide en monothérapie

*Cas isolés de trouble hépatique avec des manifestations cliniques et des valeurs biologiques suggérant une altération hépatique plus marquée.

**Incluant un cas d'insuffisance hépatique fulminante rapporté au cours de la commercialisation, pour lequel la relation causale avec l'alikiren ne peut être exclue.

Diarrhée: La diarrhée est un effet indésirable dose-dépendant pour l'aliskiren. Dans les études cliniques contrôlées, l'incidence de la diarrhée chez les patients traités par Rasilez HCT a été de 1,3 % par rapport à 1,4 % pour les patients recevant l'aliskiren ou de 1,9 % pour les patients recevant l'hydrochlorothiazide.

Kaliémie: Dans une vaste étude clinique contrôlée contre placebo, les effets contraires de l'aliskiren (150 mg ou 300 mg) et de l'hydrochlorothiazide (12,5 mg ou 25 mg) sur la kaliémie se sont à peu près compensés mutuellement chez de nombreux patients. Chez d'autres patients, l'un ou l'autre des effets peut être dominant. La kaliémie doit être surveillée régulièrement à des intervalles appropriés afin de détecter un éventuel déséquilibre électrolytique chez les patients à risque (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Informations supplémentaires sur chacun des composants

Des effets indésirables rapportés antérieurement avec un des deux composants peuvent survenir avec Rasilez HCT, même s'ils n'ont pas été observés dans les études cliniques.

Aliskiren

Description d'effets indésirables sélectionnés :

Des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques et des angioedèmes sont survenus durant le traitement par l'aliskiren.

Dans les études cliniques contrôlées, des angioedèmes et des réactions d'hypersensibilité sont rarement survenus durant le traitement par l'aliskiren avec des fréquences comparables à celles observées sous traitement par le placebo ou par les comparateurs.

Des cas d'angioedèmes ou des symptômes évocateurs d'un angioedème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont également été rapportés au cours de la commercialisation.

Un certain nombre de ces patients avaient des antécédents d'angioedème ou des symptômes évocateurs d'un angioedème, qui, dans certains cas, étaient associés à l'administration d'autres médicaments susceptibles de provoquer un angioedème, incluant les inhibiteurs du SRAA (IEC ou ARAII).

Au cours de la commercialisation, des angioedèmes ou des réactions de type angioedème ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'aliskiren avec des IEC et/ou des ARAII.

Des réactions d'hypersensibilité y compris des réactions anaphylactiques ont également été rapportées au cours de la commercialisation (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

En cas de signes suggérant une réaction d'hypersensibilité/un angioedème (en particulier difficultés à respirer ou à avaler, rash, démangeaisons, urticaire ou gonflement du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la langue, sensations vertigineuses) les patients doivent arrêter le traitement et contacter le médecin (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une arthralgie a été rapportée au cours de la commercialisation. Dans certains cas, elle est survenue dans le cadre d'une réaction d'hypersensibilité.

Au cours de la commercialisation, des altérations de la fonction rénale et des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez les patients à risque (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Hémoglobine et hématocrite : De légères diminutions de l'hémoglobine et de l'hématocrite (réductions moyennes d'environ 0,05 mmol/l et 0,16 pourcent, respectivement) ont été observées. Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'une anémie. Cet effet s'observe également avec d'autres agents agissant sur le système rénine-angiotensine, tels que les IEC et les ARAII.

Kaliémie: Des augmentations de la kaliémie ont été observées avec l'aliskiren et celles-ci peuvent être exacerbées par l'utilisation concomitante d'autres substances agissant sur le SRAA ou par les AINS. Conformément à la pratique clinique courante, il est conseillé de contrôler régulièrement la fonction rénale y compris les électrolytes sériques si une administration concomitante est jugée nécessaire.

Population pédiatrique : Compte-tenu de données de tolérance limitées issues d'une étude de pharmacocinétique chez 39 enfants hypertendus âgés de 6 à 17 ans traités par l'aliskiren, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants sont susceptibles d'être similaires à ceux observés chez les adultes hypertendus. Comme pour les autres bloqueurs du SRAA, les céphalées sont un effet indésirable fréquent chez les enfants traités par l'aliskiren.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide a été largement prescrit depuis de nombreuses années, souvent à des doses plus élevées que celle contenues dans Rasilez HCT. Les effets indésirables listés dans la tableau ci-dessus, qui sont identifiés par la référence « h », ont été rapportés chez des patients traités par des diurétiques thiazidiques seuls, y compris par l'hydrochlorothiazide.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de l'aliskiren chez la femme enceinte. L'aliskiren n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin (voir rubrique Données de sécurité précliniques). D'autres substances agissant directement sur le SRAA ont été associées à la survenue de malformations foetales sévères et de décès néonataux en cas d'utilisation pendant le second et le troisième trimestres. Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, notamment pendant le premier trimestre, sont limitées. Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Sur la base du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation pendant le deuxième et le troisième trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion foeto-placentaire et entraîner des effets foetaux et néonataux tels qu'ictère, déséquilibres électrolytiques et thrombopénie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé en cas d'oedème gestationnel, d'hypertension gestationnelle ou de pré-éclampsie en raison du risque de diminution du volume plasmatique et d'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé dans le traitement de l'hypertension essentielle chez les femmes enceintes, sauf dans de rares cas où aucun autre traitement ne peut être utilisé.

Il n'a pas été mené d'études cliniques spécifiques avec cette association, par conséquent, Rasilez HCT ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse ni chez les femmes envisageant une grossesse et est contre-indiqué pendant le second et le troisième trimestres (voir rubrique Contre-indications). En cas de grossesse envisagée, le passage à un autre traitement alternatif adapté doit être effectué à l'avance. Si une grossesse est détectée pendant le traitement, Rasilez HCT doit être interrompu dès que possible.

Allaitement

On ne sait pas si l'aliskiren est excrété dans le lait maternel. Chez la ratte, l'aliskiren était excrété dans le lait.

L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel humain en faible quantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses provoquant une diurèse importante peuvent inhiber la lactation.

L'utilisation de Rasilez HCT pendant l'allaitement n'est pas recommandée. Si Rasilez HCT est utilisé pendant l'allaitement, les doses administrées doivent rester les plus faibles possible.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques sur la fécondité.

Informations sur les interactions de Rasilez HCT

Médicaments agissant sur la kaliémie : L'effet hypokaliémiant de l'hydrochlorothiazide est atténué par l'effet d'épargne potassique de l'aliskiren. Cependant, cet effet de l'hydrochlorothiazide sur le potassium sérique est susceptible d'être potentialisé par d'autres médicaments associés à une déplétion potassique et à une hypokaliémie (par exemple les autres diurétiques hypokaliémiants, les corticoïdes, les laxatifs, l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), l'amphotéricine, la carbénoxolone, la pénicilline G, les dérivés de l'acide acétylsalicylique). A l'inverse, l'utilisation concomitante d'autres substances agissant sur le SRAA, d'AINS ou de substances augmentant la kaliémie (ex. diurétiques épargneurs du potassium, suppléments potassiques, substituts de sel contenant du potassium, héparine) peut entraîner une augmentation de la kaliémie. Si une administration concomitante avec une substance agissant sur la kaliémie est jugée nécessaire, des précautions devront être prises (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Médicaments influencés par des perturbations de la kaliémie : Il est recommandé de contrôler régulièrement la kaliémie lorsque Rasilez HCT est administré avec des médicaments qui sont influencés par des perturbations de la kaliémie (par exemple glucosides digitaliques, antiarythmiques).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygenase-2 (inhibiteurs de COX-2), acide acétylsalicylique et AINS non sélectifs : Comme avec les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, les AINS peuvent réduire l'effet antihypertenseur de l'aliskiren. Les AINS peuvent aussi diminuer les effets diurétiques et antihypertenseurs de l'hydrochlorothiazide.

Chez certains patients présentant une altération de la fonction rénale (patients déshydratés ou patients âgés) l'administration concomitante d'aliskiren et d'hydrochlorothiazide avec les AINS peut aggraver la détérioration de la fonction rénale, y compris jusqu'à une possible insuffisance rénale aiguë, qui est généralement réversible. Par conséquent, l' administration de Rasilez HCT avec un AINS nécessite donc des précautions, en particulier chez les patients âgés.

Autres agents antihypertenseurs : L'effet antihypertenseur de Rasilez HCT peut être majoré en cas d'administration concomitante d'autres agents antihypertenseurs.

Informations supplémentaires sur les interactions de l'aliskiren

Associations contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications)

Inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P (gp-P)

Une étude d'interaction médicamenteuse en dose unique chez des volontaires sains a montré que la ciclosporine (200 et 600 mg) augmente laC_max de 75 mg d'aliskiren d'environ 2,5 fois et l'ASC d'environ 5 fois. L'augmentation peut être plus importante avec des doses d'aliskiren plus élevées. Chez des volontaires sains, l'itraconazole (100 mg) augmente l'ASC et la C_max de l'aliskiren (150 mg) de 6,5 fois et de 5,8 fois, respectivement. Aussi, l'administration concomitante d'aliskiren avec des inhibiteurs puissants de la gp-P est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Associations déconseillées (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

Jus de fruits et boissons contenant des extraits de plantes

La prise de jus de fruits avec l'aliskiren a entraîné une diminution de l'ASC et de la C_max de l'aliskiren. La prise concomitante de jus de pamplemousse avec 150 mg d'aliskiren a entraîné une diminution de 61 % de l'ASC de l'aliskiren et celle avec 300 mg d'aliskiren a entraîné une diminution de 38 % de l'ASC de l'aliskiren. La prise concomitante de jus d'orange ou de jus de pomme avec l'aliskiren 150 mg a entraîné respectivement une diminution de 62 % et une diminution de 63 % de l'ASC de l'aliskiren. Cette diminution est probablement due à une inhibition, par les composants du jus de fruits, des polypeptides transporteurs des anions organiques, résultant en une diminution de l'absorption de l'aliskiren au niveau du tractus gastro-intestinal. Par conséquent, en raison du risque d'échec thérapeutique, Rasilez HCT ne doit pas être pris avec du jus de fruits. L'effet des boissons contenant des extraits de plantes (y compris des tisanes) sur l'absorption de l'aliskiren n'a pas été étudié. Cependant, les composants qui inhibent potentiellement les polypeptides transporteurs des anions organiques, résultant en une diminution de l'absorption de l'aliskiren, sont largement présents dans les fruits, les légumes, et beaucoup d'autres produits à base de plantes. Par conséquent, les boissons contenant des extraits de plantes, y compris les tisanes, ne doivent pas être prises avec Rasilez HCT.

Double blocage du SRAA avec l'aliskiren, les ARA II ou les IEC
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'évènements indésirables tels que l'hypotension, l'accident vasculaire cérébral, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions particulières et Propriétés pharmacodynamiques).

Associations nécessitant des précautions d'emploi
Interactions avec la gp-P

Au cours d'études précliniques, MDR1/Mdr1a/1b (gp-P) est apparu comme le principal système d'efflux impliqué dans l'absorption intestinale et l'excrétion biliaire d'aliskiren. La rifampicine, qui est un inducteur de la gp-P, a réduit la biodisponibilité de l'aliskiren d'environ 50 % dans une étude clinique. Les autres inducteurs de la gp-P (millepertuis) peuvent réduire la biodisponibilité de l'aliskiren. Bien que ceci n'ait pas été étudié pour l'aliskiren, la gp-P est connue pour contrôler également l'absorption tissulaire d'un grand nombre de substrats et les inhibiteurs de la gp-P peuvent augmenter le rapport de la concentration tissulaire sur la concentration plasmatique. C'est pourquoi, les inhibiteurs de la gp-P peuvent augmenter les concentrations tissulaires de façon plus importante que les concentrations plasmatiques. Le potentiel d'interactions médicamenteuses au site gp-P dépendra probablement du degré d'inhibition de ce transporteur.

Inhibiteurs modérés de la gp-P

L'administration concomitante de kétoconazole (200 mg) ou de vérapamil (240 mg) avec l'aliskiren (300 mg) a entraîné une augmentation de 76 % ou 97 % de l'ASC de l'aliskiren, respectivement. En présence de kétoconazole ou de vérapamil, on s'attend à ce que les taux plasmatiques d'aliskiren atteignent les valeurs que l'on obtiendrait en cas de doublement de la dose d'aliskiren ; au cours d'études cliniques contrôlées, l'administration de doses d'aliskiren allant jusqu'à 600 mg, soit le double de la dose thérapeutique maximale recommandée, s'est avérée bien tolérée. Les études précliniques indiquent que l'administration concomitante d'aliskiren et de kétoconazole augmente l'absorption gastro-intestinale d'aliskiren et diminue l'excrétion biliaire. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque l'aliskiren est administré avec le kétoconazole, le vérapamil ou d'autres inhibiteurs modérés de la gp-P (clarithromycine, télithromycine, érythromycine, amiodarone).

Médicaments agissant sur la kaliémie

L'utilisation concomitante d'autres substances agissant sur le SRAA, d'AINS ou de substances augmentant la kaliémie (ex. diurétiques épargneurs du potassium, suppléments potassiques, substituts de sel contenant du potassium, héparine) peut entraîner une augmentation de la kaliémie. Si une administration concomitante avec une substance agissant sur la kaliémie est jugée nécessaire, des précautions devront être prises.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Comme avec les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, les AINS peuvent réduire l'effet antihypertenseur de l'aliskiren. Chez certains patients présentant une altération de la fonction rénale (patients déshydratés ou patients âgés) l'administration concomitante d'aliskiren avec les AINS peut aggraver la détérioration de la fonction rénale, y compris jusqu'à une possible insuffisance rénale aiguë, qui est généralement réversible. Par conséquent, l'association d'aliskiren avec un AINS nécessite des précautions, en particulier chez les patients âgés.

Furosémide et torasémide

L'administration concomitante par voie orale d'aliskiren et de furosémide n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l'aliskiren mais a réduit l'exposition au furosémide de 20-30 % (l'effet de l'aliskiren sur le furosémide administré par voie intramusculaire ou intraveineuse n'a pas été étudié). Après administration concomitante de doses multiples de furosémide (60 mg/jour) avec de l'aliskiren (300 mg/jour) aux patients présentant une insuffisance cardiaque, l'excretion urinaire de sodium et le volume urinaire ont été réduit durant les premières 4 heures de 31 % et 24 %, respectivement, comparé au furosémide seul. Le poids moyen des patients traités de façon concomitante par le furosémide et par 300 mg d'aliskiren (84,6 kg) était supérieur au poids des patients traités par le furosémide seul (83,4 kg). Des modifications moins importantes de la pharmacocinétique et de l'efficacité du furosémide ont été observées avec 150 mg/jour d'aliskiren.

Les données cliniques disponibles n'ont pas montré que des doses plus élevées de torasémide ont été utilisées suite à une administration concomitante avec de l'aliskiren. L'excrétion rénale du torasémide est connue comme étant médiée par les transporteurs des anions organiques (OAT). L'aliskiren est excrété de façon minime par voie rénale, et seulement 0,6 % de la dose d'aliskiren est retrouvée dans les urines après administration orale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Cependant, comme l'aliskiren s'est révélé être un substrat pour les polypeptides transporteurs des anions organiques 1A2 (OATP1A2) (voir interaction avec les inhibiteurs des polypeptides transporteurs des anions organiques (OATP)), il est possible que l'aliskiren réduise l'exposition plasmatique au torasémide par interférence lors du processus d'absorption.

Chez les patients traités avec de l'aliskiren associé à du furosémide ou à du torasémide par voie orale, il est donc recommandé de surveiller les effets du traitement par le furosémide ou le torasémide lors de l'initiation et de l'ajustement du traitement par le furosémide, le torasémide ou l'aliskiren afin d'éviter des modifications du volume de fluides extracellulaires et des situations potentielles de surcharge volémique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Warfarine

Les effets de l'aliskiren sur la pharmacocinétique de la warfarine n'ont pas été étudiés.

Interaction avec les aliments

Il a été montré que les repas (à faible ou haute teneur en graisse) réduisent de façon substantielle l'absorption de l'aliskiren (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les données cliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet additif des différents types d'aliments et/ou de boissons, cependant la possibilité d'une diminution de la biodisponibilité de l'aliskiren due à cet effet additif n'a pas été étudiée et par conséquent ne peut être exclue. La prise concomitante de l'aliskiren avec du jus de fruits ou des boissons contenant des extraits de plantes, y compris des tisanes, doit être évitée.

Absence d'interactions

- Les produits étudiés au cours des études cliniques de pharmacocinétique incluent l'acénocoumarol, l'aténolol, le célécoxib, la pioglitazone, l'allopurinol, l'isosorbide-5-mononitrate et l'hydrochlorothiazide. Aucune interaction n'a été identifiée.

- L'administration concomitante d'aliskiren avec la metformine (↓28 %), l'amlodipine (↑ 29 %) ou la cimétidine (↑19 %) a conduit à des modifications de la C_max ou de l'ASC de l'aliskiren entre 20 % et 30 %. En cas d'administration avec l'atorvastatine, les valeurs à l'état d'équilibre de l'ASC et de la C_max de l'aliskiren ont augmenté de 50 %. L'administration concomitante de l'aliskiren n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine, de la metformine ou de l'amlodipine. Par conséquent, aucun ajustement de la dose d' aliskiren ou de ces médicaments administrés simultanément n'est nécessaire.

- Les biodisponibilités de la digoxine et du vérapamil peuvent être légèrement réduites par l'aliskiren.

- Interactions avec le CYP450

L'aliskiren n'inhibe pas les isoenzymes du CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A). L'aliskiren n'est pas un inducteur du CYP3A4. Aussi aucune influence sur l'exposition systémique de substances inhibant ou stimulant ces enzymes ou métabolisées par ces enzymes n'est attendue avec l'aliskiren. L'aliskiren est métabolisé de façon minime par les enzymes du cytochrome P450. Par conséquent, aucune interaction due à l'inhibition ou à l'induction des isoenzymes du CYP450 n'est attendue. Toutefois, les inhibiteurs du CYP3A4 agissent souvent également sur la gp-P. Une augmentation de l'exposition à l'aliskiren au cours de l'administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4 qui inhibent également la gp-P peut donc être attendue (voir les autres références à la gp-P à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

- Substrats de la gp-P ou inhibiteurs faibles

Aucune interaction pertinente avec l'aténolol, la digoxine, l'amlodipine ou la cimétidine n'a été observée. En cas d'administration avec l'atorvastatine (80 mg), l'ASC et la C_max d'aliskiren (300 mg) à l'état d'équilibre ont augmenté de 50 %. Au cours des études chez l'animal, il a été montré que la gp-P est un déterminant majeur de la biodisponibilité de l'aliskiren. Les inducteurs de la gp-P (millepertuis, rifampicine) peuvent donc réduire la biodisponibilité de l'aliskiren.

- Inhibiteurs des polypeptides transporteurs des anions organiques (OATP)

Des études précliniques ont montré que l'aliskiren pourrait être un substrat des polypeptides transporteurs des anions organiques. Il existe donc une interaction potentielle entre les inhibiteurs des OATP et l'aliskiren lorsqu'ils sont administrés de façon concomitante (voir interaction avec le jus de fruits).

Informations supplémentaires sur les interactions de l'hydrochlorothiazide

Les produits ci-dessous peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiques en cas d'administration

concomitante :

Lithium : Les diurétiques thiazidiques diminuant la clairance rénale du lithium, le risque de toxicité du lithium peut donc être majoré avec l'hydrochlorothiazide. La co-administration de lithium et d'hydrochlorothiazide n'est pas recommandée. Si cette association s'avère indispensable, la lithémie doit être surveillée étroitement pendant le traitement concomitant.

Médicaments pouvant induire des torsades de pointes : En raison du risque d'hypokaliémie, l'hydrochlorothiazide doit être administré avec précaution lorsqu'il est associé à des médicaments pouvant induire des torsades de pointes, en particulier les antiarythmiques de classe Ia et de classe III et certains antipsychotiques.

Médicaments affectant la natrémie : L'hyponatrémie liée à la prise de diurétiques peut être aggravée par l'administration concomitante de médicaments tels que les antidépresseurs, antipsychotiques, antiépileptiques, etc. Une prudence s'impose en cas d'administration prolongée de ce type de médicaments.

Amines pressives (par exemple noradrénaline, adrénaline) : L'hydrochlorothiazide peut diminuer la réponse aux amines pressives telles que la noradrénaline. La pertinence clinique de cet effet est incertaine et n'est pas suffisante pour empêcher leur utilisation.

Digoxine ou autres digitaliques : Des effets indésirables d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie induites par les thiazidiques peuvent survenir et favoriser l'apparition d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques.

Vitamine D et sels de calcium : L'administration de diurétiques thiazidiques, incluant l'hydrochlorothiazide, avec la vitamine D ou avec des sels de calcium peut majorer l'élévation de la calcémie. L'utilisation concomitante de diurétiques de type thiazidique peut entraîner une hypercalcémie chez les patients présentant une prédisposition à l'hypercalcémie (ex. hyperparathyroïdie, cancer ou pathologies induites par la vitamine D) en augmentant la réabsorption tubulaire de calcium.

Agents antidiabétiques (ex. insuline et antidiabétiques oraux) : Les diurétiques thiazidiques peuvent modifier la tolérance au glucose. Une adaptation posologique du médicament antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidose lactique induite par l'éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.

Bêta-bloquants et diazoxide : Le risque d'hyperglycémie peut être majoré en cas d'administration concomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, avec des bêta-bloquants. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent potentialiser l'effet hyperglycémiant du diazoxide.

Médicaments anti-goutteux : Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments uricosuriques car l'hydrochlorothiazide peut augmenter le taux sérique d'acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazole peut être nécessaire. L'incidence de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol peut être majorée en cas d'administration concomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide.

Anticholinergiques et autres médicaments affectant la motilité gastrique : Les agents anticholinergiques (ex. atropine, bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques, du fait apparemment de la diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. A l'inverse, il est anticipé que les substances prokinétiques telles que le cisapride peuvent diminuer la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.

Amantadine : Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent majorer le risque de réactions indésirables de l'amantadine.

Résines échangeuses d'ions : L'absorption des diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, est diminuée par la cholestyramine ou le colestipol. Cela pourrait entraîner des effets sub­thérapeutiques des diurétiques thiazidiques. Cependant, échelonner les prises d'hydrochlorothiazide et de résines de façon à ce que l'hydrochlorothiazide soit administré au moins 4 heures avant ou de 4 à 6 heures après l'administration de résines pourrait potentiellement minimiser cette interaction.

Agents cytotoxiques : Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent diminuer l'excrétion rénale des agents cytotoxiques (ex. cyclophosphamide, méthotrexate), et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.

Myorelaxants non dépolarisants : Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, potentialisent l' action des myorelaxants, tels que les dérivés du curare.

Alcool, barbituriques ou narcotiques : L'administration concomitante de diurétiques thiazidiques avec des substances qui ont également un effet hypotenseur (ex. par réduction de l'activité du système nerveux central sympathique ou par effet vasodilatateur direct) peut potentialiser une hypotension orthostatique.

Méthyldopa : Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante d'hydrochlorothiazide et de méthyldopa.

Produits de contraste iodés : En cas de déshydratation induite par les diurétiques, il existe un risque accru d'insuffisance rénale aiguë, en particulier en cas d'administration de doses élevées de produits contenant de l'iode. Les patients doivent être réhydratés avant l'administration.

Posologie

La dose recommandée de Rasilez HCT est d'un comprimé par jour.

L'effet antihypertenseur se manifeste pleinement en 1 semaine et l'effet maximal est généralement observé en 4 semaines.

Posologie chez les patients dont la pression artérielle n 'est pas suffisamment contrôlée par l 'aliskiren ou l hydrochlorothiazide en monothérapie

Une titration de la dose individuelle de chacun des deux composants peut être recommandée avant de passer à l'association fixe. Le passage direct de la monothérapie à l'association fixe peut être envisagé s'il est cliniquement justifié.

Rasilez HCT 300 mg /12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'aliskiren 300 mg ou l'hydrochlorothiazide 12,5 mg en monothérapie ou par Razilez HCT 150 mg/12,5 mg..

Si la pression artérielle reste non contrôlée après 2-4 semaines de traitement, la dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 300 mg/25 mg par jour de Rasilez HCT. La posologie doit être individualisée et adaptée en fonction de la réponse clinique du patient.

Posologie en traitement de substitution

Pour des raisons de commodité, les patients traités par l'aliskiren et l'hydrochlorothiazide sous forme de comprimés séparés peuvent prendre à la place un comprimé de l'association fixe Rasilez HCT contenant les mêmes doses de composants.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Du fait du composant hydrochlorothiazide, l'utilisation de Rasilez HCT est contre-indiquée chez les patients présentant une anurie et chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire (DFG) < 30 ml/min/1,73 m²). Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Rasilez HCT est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ou une maladie évolutive du foie. Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Personnes âgées (plus de 65 ans)

La dose initiale recommandée d'aliskiren chez les patients âgés est de 150 mg. Chez la plupart des patients âgés aucune réduction supplémentaire cliniquement significative de la pression artérielle n'est observée avec une augmentation de la dose à 300 mg.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Rasilez HCT chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Rasilez HCT est contre-indiqué chez les enfants de moins de 2 ans et ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 6 ans pour des raisons de sécurité liées au risque de surexposition à l'aliskiren (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi, Propriétés pharmacocinétiques, et Données de sécurité précliniques).

Mode d'administration

Voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau. Rasilez HCT doit être pris avec un repas léger une fois par jour, de préférence à la même heure chaque jour. La prise concomitante de jus de fruits et/ou de boissons contenant des extraits de plantes (y compris des tisanes) doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

2 ans

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

Sans objet.

Symptômes

L'hypotension constituerait la manifestation la plus probable d'un surdosage, en raison de l'effet antihypertenseur de l'aliskiren.

Un surdosage avec l'hydrochlorothiazide est associé à une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et à une déshydratation due à une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus fréquents d'un surdosage sont des nausées et une somnolence. L'hypokaliémie peut entraîner des spasmes musculaires et/ou accentuer les arythmies cardiaques associées à l'utilisation concomitante de glucosides digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques.

Traitement

En cas d'hypotension symptomatique, un traitement approprié doit être instauré.

Dans une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT), sous hémodialyse, la clairance dialytique de l'aliskiren a été faible (< 2 % de la clairance orale). Par conséquent, la dialyse n'est pas une mesure appropriée pour traiter une surexposition à l'aliskiren.

Classe pharmacothérapeutique : Agents agissant sur le système rénine-angiotensine ; associations d'un inhibiteur de la rénine (aliskiren) avec un diurétique (hydrochlorothiazide), Code ATC : C09XA52

Rasilez HCT associe deux composants antihypertenseurs pour contrôler la pression artérielle chez les patients présentant une hypertension essentielle : l'aslikiren appartient à la classe des inhibiteurs directs de la rénine et l'hydrochlorothiazide à la classe des diurétiques thiazidiques. L'association de ces susbtances ayant des mécanismes d'action complémentaires apporte un effet antihypertenseur additif, en diminuant la pression artérielle de façon plus importante que chaque composant seul.

Aliskiren

L'aliskiren est un inhibiteur direct de la rénine humaine, non peptidique, sélectif et puissant, actif par voie orale.

En inhibant l'enzyme rénine, l'aliskiren inhibe le SRAA au point d'activation, en bloquant la conversion de l'angiotensinogène en angiotensine I et en diminuant les taux d'angiotensine I et d'angiotensine II. Alors que d'autres inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII)) entraînent, par compensation, une élévation de l'activité rénine plasmatique (ARP), le traitement par l'aliskiren diminue l'ARP d'environ 50 à 80 % chez les patients hypertendus. Des réductions similaires ont été observées lorsque l'aliskiren a été associé à d'autres antihypertenseurs. Les conséquences cliniques des effets sur l'ARP ne sont pas connues à ce jour.

Chez les patients hypertendus, l'administration une fois par jour d'aliskiren à des doses de 150 mg et 300 mg a entraîné des diminutions dose-dépendantes de la pression artérielle systolique et diastolique qui ont été maintenues pendant toute la durée de l'intervalle de dose de 24 heures (maintien du bénéfice au petit matin) avec un rapport pic/vallée moyen pour la réponse diastolique allant jusqu'à 98 % pour la dose de 300 mg. 85 à 90 % de l'effet antihypertenseur maximal a été observé après 2 semaines de traitement. L'effet antihypertenseur s'est maintenu au cours du traitement à long terme (12 mois), indépendamment de l'âge, du sexe, de l'indice de masse corporelle et de l'origine ethnique.

Des études d'association ont été menées avec l'aliskiren ajouté au diurétique hydrochlorothiazide, à l'inhibiteur calcique amlopidine et au bêta-bloquant aténolol. Ces associations ont été efficaces et bien tolérées.

L'efficacité et la tolérance du traitement par l'aliskiren ont été comparées au traitement par le ramipril au cours d'une étude de non-infériorité de 9 mois conduite chez 901 patients âgés (≥ 65 ans) présentant une hypertension artérielle systolique essentielle. 150 mg ou 300 mg par jour d'aliskiren ou 5 mg ou 10 mg par jour de ramipril ont été administrés pendant 36 semaines en association optionnelle à un traitement additionnel par l'hydrochlorothiazide (12,5 mg ou 25 mg) à la semaine 12, et par l'amlodipine (5 mg ou 10 mg) à la semaine 22. Au cours des 12 premières semaines, l'aliskiren en monothérapie a diminué la pression artérielle systolique/diastolique de 14,0/5,1 mmHg, en comparaison à 11,6/3,6 mmHg pour le ramipril, en accord avec la non-infériorité de l'aliskiren par rapport au ramipril aux doses choisies et les différences de pression artérielle systolique et diastolique étaient statistiquement significatives. La tolérance était comparable dans les deux groupes de traitement, cependant, la toux a été plus fréquemment rapportée avec le traitement par le ramipril qu'avec le traitement par l'aliskiren (14,2 % vs. 4,4 %), alors que la diarrhée a été plus fréquente avec le traitement par l'aliskiren qu'avec le traitement par le ramipril (6,6 % vs. 5,0 %).

Dans une étude de 8 semaines conduite chez 754 patients âgés hypertendus (≥ 65 ans) et chez des patients très âgés (30 % ≥ 75 ans) l'aliskiren aux doses de 75 mg, 150 mg et 300 mg a permis une réduction statistiquement significative de la pression artérielle (à la fois systolique et diastolique) supérieure par rapport au placebo. Aucun effet hypotenseur supplémentaire n'a été observé avec 300 mg d'aliskiren par rapport à 150 mg d'aliskiren. Les trois doses ont été bien tolérées chez les patients âgés et très âgés.

Chez les patients traités lors d'études cliniques contrôlées, il n'a pas été mis en évidence d'hypotension survenant après la première dose ou d'effet sur la fréquence cardiaque. A l'arrêt du traitement, la pression artérielle est revenue progressivement à sa valeur initiale en quelques semaines, sans mise en évidence d'un effet rebond sur la pression artérielle ou l'ARP.

Dans une étude de 36 semaines chez 820 patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche d'origine ischémique, il n'a pas été observé avec l'aliskiren de modification dans le remodelage ventriculaire évalué par le volume télésystolique du ventricule gauche par rapport au placebo, en ajout au traitement de fond.

Les taux combinés de décès d'origine cardiovasculaire, d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, d'attaque cardiaque récurrente, d'accident vasculaire cérébral et de mort subite ressuscitée ont été similaires dans le groupe aliskiren et dans le groupe placebo. Toutefois, chez les patients recevant de l'aliskiren, les taux d'hyperkaliémie, d'hypotension et de dysfonction rénale ont été significativement plus élevés par rapport au groupe placebo.

Le bénéfice cardiovasculaire et/ou rénal de l'aliskiren a été évalué dans une étude randomisée en double insu, contrôlée contre placebo, menée chez 8 606 patients présentant un diabète de type 2 et une maladie rénale chronique (mise en évidence par une protéinurie et/ou un DFG < 60 ml/min/1,73 m²) avec ou sans maladie cardiovasculaire. Chez la majorité des patients, la pression artérielle était bien contrôlée lors de l'inclusion dans l'étude. Le critère d'évaluation principal était un critère composite de complications cardiovasculaires et rénales.

Dans cette étude, l'aliskiren 300 mg a été comparé au placebo, tous deux ajoutés à un traitement conventionnel qui incluait soit un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine soit un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine. L'étude a été interrompue prématurément parce qu'il était peu probable que l'aliskiren apporte un bénéfice aux participants. Les résultats de l'étude ont indiqué un rapport de risque de 1,097 en faveur du placebo pour le critère principal d'évaluation (intervalle de confiance à 95,4 % : 0,987, 1,218, p = 0,0787 [bilatéral]). De plus, une augmentation de l'incidence d'événements indésirables a été observée avec l'aliskiren par rapport au placebo (38,2 % versus 30,3 %). En particulier, il a été observé une augmentation de l'incidence de l'altération de la fonction rénale (14,5 % versus 12,4 %), de l'hyperkaliémie (39,1 % versus 29,0 %), d'évènements liés à une hypotension (19,9 % versus 16,3 %) et d'accidents vasculaires cérébraux adjudiqués (3,4 % versus 2,7 %). L'augmentation de l'incidence des accidents vasculaires cérébraux a été plus importante chez les patients présentant une insuffisance rénale.

L'aliskiren 150 mg (augmenté à 300 mg en fonction de la tolérance) ajouté à un traitement conventionnel a été évalué dans un essai randomisé en double aveugle contrôlé contre placebo chez 1 639 patients présentant une fraction d'éjection réduite hospitalisés pour un épisode d'insuffisance cardiaque aiguë (Classe III-IV de la NYHA) qui étaient hémodynamiquement stables lors de l'inclusion dans l'étude. Le critère d'évaluation principal était le décès d'origine cardiovasculaire ou la réhospitalisation pour insuffisance cardiaque à 6 mois ; les critères d'évaluations secondaires étaient évalués à 12 mois.

L'étude n'a pas montré de bénéfice de l'aliskiren administré en plus du traitement standard pour l'insuffisance cardiaque aiguë et a montré une augmentation du risque d'événements cardiovasculaires chez les patients présentant un diabète. Les résultats de l'étude ont montré un effet non significatif de l'aliskiren avec un rapport de risque de 0,92 (intervalle de confiance à 95 % : 0,76-1,12 ; p = 0,41, aliskiren versus placebo). Les effets du traitement par l'aliskiren sur la mortalité totale à 12 mois étaient différents en fonction de la présence d'un diabète. Dans le sous-groupe de patients présentant un diabète le rapport de risque était de 1,64 en faveur du placebo (intervalle de confiance à 95 % : 1,15-2,33), alors que le rapport de risque dans le sous-groupe de patients ne présentant pas de diabète était de 0,69 en faveur de l'aliskiren (intervalle de confiance à 95 % : 0,50-0,94) ; valeur de p pour l'interaction = 0,0003. Une augmentation de l'incidence de l'hyperkaliémie (20,9 % versus 17,5 %), de l'altération de la fonction rénale/insuffisance rénale (16,6 % versus 12,1 %) et de l'hypotension (17,1 % versus 12,6 %) a été observée dans le groupe aliskiren par rapport au placebo et était plus importante chez les patients présentant un diabète.

Hydrochlorothiazide

Le tubule contourné distal rénal est le site d'action principal des diurétiques thiazidiques. Le site de liaison principal pour l'action diurétique thiazidique est le récepteur à haute affinité présent dans le cortex rénal qui inhibe le transport du NaCl dans le tubule contourné distal. Les diurétiques thiazidiques agissent en inhibant le cotransporteur Na+Cl- par compétition pour le site Cl-, ce qui agit ainsi sur les mécanismes de réabsorption des électrolytes : directement en augmentant l'excrétion de sodium et de chlorure en quantités à peu près égales et indirectement en réduisant le volume plasmatique par cette action diurétique, avec par conséquent une augmentation de l'activité rénine plasmatique, de la sécrétion d'aldostérone et de la perte de potassium urinaire, et une diminution de la kaliémie.

Aliskiren/hydrochlorothiazide

Plus de 3 900 patients hypertendus ont reçu Rasilez HCT une fois par jour dans les études cliniques.

Chez des patients hypertendus, Rasilez HCT administré une fois par jour a induit des réductions dose-dépendantes de la pression artérielle systolique et diastolique qui se sont maintenues entre deux prises pendant la totalité de l'intervalle des 24 heures. L'effet antihypertenseur se manifeste pleinement en 1 semaine et l'effet maximal est généralement observé en 4 semaines. L'effet hypotenseur s'est maintenu pendant un traitement au long cours et il était indépendant de l'âge, du sexe, de l'indice de masse corporelle et du groupe ethnique. L'effet antihypertenseur d'une dose unique de l'association a persisté pendant 24 heures. A l'arrêt du traitement par l'aliskiren (aliskiren avec ou sans ajout d' hydrochlorothiazide), la pression artérielle est revenue progressivement à sa valeur initiale (en 3 à 4 semaines), sans mise en évidence d'un effet rebond.

Rasilez HCT a été étudié dans une étude contrôlée contre placebo incluant 2 762 patients hypertendus ayant une pression artérielle diastolique ≥ 95 mmHg et < 110 mmHg (pression artérielle initiale moyenne de 153,6/99,2 mmHg). Dans cette étude, Rasilez HCT administré à des doses de 150 mg/12,5 mg à 300 mg/25 mg a induit des réductions dose-dépendantes de la pression artérielle (systolique/diastolique) de respectivement 17,6/11,9 mmHg à 21,2/14,3 mmHg, comparées à 7,5/6,9 mmHg avec le placebo. Les réductions supérieures de la pression artérielle observées avec ces doses en association ont également été significativement plus importantes que celles induites par les mêmes doses d'aliskiren et d'hydrochlorothiazide administrés en monothérapie. L'association d'aliskiren et d'hydrochlorothiazide a neutralisé l'augmentation réactionnelle de l'ARP causée par l'hydrochlorothiazide.

Chez des patients hypertendus présentant une hypertension marquée (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg), Rasilez HCT à des doses de 150 mg/12,5 mg à 300 mg/25 mg administré sans augmentation de la posologie à partir de la monothérapie a induit des taux de contrôle tensionnel systoliques/diastoliques (< 140/90 mmHg) significativement plus élevés que les monothérapies respectives. Dans cette population, le passage de 150 mg/12,5 mg à 300 mg/25 mg de Rasilez HCT a induit des réductions dose-dépendantes de la pression artérielle systolique/diastolique allant de 20,6/12,4 mmHg à 24,8/14,5 mmHg, significativement supérieures à celles observées avec les monothérapies respectives. La tolérance du traitement en association a été comparable à celui des monothérapies respectives, indépendamment de la sévérité de l'hypertension et de la présence ou l'absence d'un surcroît de risque cardiovasculaire. L'hypotension et les événements indésirables associés ont été peu fréquents avec le traitement en association, sans augmentation de leur incidence chez les patients âgés.

Dans une étude menée chez 880 patients randomisés qui ne répondaient pas suffisamment au traitement par 300 mg d'aliskiren, l'association d'aliskiren/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg a induit des réductions de la pression artérielle systolique/diastolique de 15,8/11,0 mmHg, significativement supérieures à celles observées avec 300 mg d'aliskiren en monothérapie. Dans une étude menée chez 722 patients randomisés qui ne répondaient pas suffisamment au traitement par 25 mg d'hydrochlorothiazide, l'association d'aliskiren/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg a induit des réductions de la pression artérielle systolique/diastolique de 16,78/10,7 mmHg, significativement supérieures à celles observées avec 25 mg d'hydrochlorothiazide en monothérapie.

Dans une autre étude clinique, l'efficacité et la tolérance de Rasilez HCT ont également été évaluées chez 489 patients hypertendus obèses qui ne répondaient pas à 25 mg d'hydrochlorothiazide (pression artérielle systolique/diastolique initiale de 149,4/96,8 mmHg). Dans cette population difficile à traiter, Rasilez HCT a induit une diminution de la pression artérielle (systolique/diastolique) de 15,8/11,9 mmHg comparée à 15,4/11,3 mmHg pour l'irbésartan/hydrochlorothiazide, 13,6/10,3 mmHg pour l'amlodipine/hydrochlorothiazide et 8,6/7,9 mmHg pour l'hydrochlorothiazide en monothérapie, avec un profil de tolérance comparable à celui de l'hydrochlorothiazide en monothérapie.

Dans une étude menée chez 183 patients randomisés présentant une hypertension sévère (pression artérielle diastolique moyenne en position assise ≥ 105 et < 120 mmHg), le traitement par l'aslikiren avec ajout optionnel de 25 mg d'hydrochlorothiazide s'est avéré sûr et efficace pour faire baisser la pression artérielle.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Rasilez HCT dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'hypertension artérielle essentielle (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Aliskiren

Absorption

Après administration orale, le pic des concentrations plasmatiques d'aliskiren est atteint après 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue de l'aliskiren est d'environ 2 à 3 %. Les repas à haute teneur en graisse réduisent la C_max de 85 % et l'ASC de 70 %. A l'état d'équilibre, les repas à faible teneur en graisse réduisent la C_max de 76 % et l'ASC_0-tau de 67 % chez les patients hypertendus. Après une administration quotidienne en prise unique, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 5 à 7 jours et sont environ 2 fois plus élevées qu'après la prise de la dose initiale.

Transporteurs

Au cours d'études précliniques, MDR1/Mdr1a/1b (gp-P) est apparu comme le principal système d'efflux impliqué dans l'absorption intestinale et l'excrétion biliaire de l'aliskiren.

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 135 litres, ce qui indique que l'aliskiren se distribue principalement dans l'espace extravasculaire. La liaison de l'aliskiren aux protéines plasmatiques est modérée (47-51 %) et ne dépend pas de la concentration.

Biotransformation et élimination

La demi-vie moyenne est d'environ 40 heures (allant de 34 à 41 heures). L'aliskiren est éliminé principalement dans les selles sous forme inchangée (récupération d'une dose orale radiomarquée = 91 %). Environ 1,4 % de la dose orale totale est métabolisé. L'enzyme responsable de ce métabolisme est le CYP3A4. Après une administration orale, environ 0,6 % de la dose est retrouvé dans les urines. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique moyenne est d'environ 9 l/h.

Linéarité

L'exposition à l'aliskiren a légèrement augmenté de façon proportionnellement plus importante que l'augmentation de la dose. Après administration d'une dose unique dans l'intervalle de dose de 75 à 600 mg, un doublement de la dose résulte en une augmentation de l'ASC et de la C_max d'environ 2,3 et 2,6 fois, respectivement. Les mécanismes responsables de la déviation de la dose-proportionnalité n'ont pas été identifiés. Un mécanisme possible est la saturation des transporteurs au site d'absorption ou au niveau de la voie de clairance hépatobiliaire.

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique chez 39 enfants âgés de 6 à 17 ans hypertendus traités par de l'aliskiren administré à des doses quotidiennes de 2 mg/kg ou 6 mg/kg sous forme de granules (3,125 mg/comprimé), les paramètres pharmacocinétiques ont été similaires à ceux des adultes. Les résultats de cette étude n'ont pas suggéré que l'âge, le poids ou le sexe aient un effet significatif sur l'exposition systémique à l'aliskiren (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les résultats d'une étude in vitro du MDR1 réalisée sur des tissus humains semblaient indiquer que la maturation du transporteur MDR1 (gp-P) était dépendante de l'âge et du tissu. Une forte variabilité du niveau d'expression des ARNm a été observée d'un individu à l'autre (jusqu'à 600 fois). L'expression des ARNm hépatiques de MDR1 était, d'un point de vue statistique, significativement plus faible dans les échantillons provenant de foetus, de nouveau-nés et de nourrissons dont l'âge allait jusqu'à 23 mois.

Il est impossible de déterminer l'âge à partir duquel le système de transport est mature. Il existe un risque de surexposition à l'aliskiren chez les enfants dont le système MDR1 (gp-P) est immature (voir « Transporteurs » ci-dessus et rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Données de sécurité précliniques).

Hydrochlorothiazide

Absorption

Après administration d'une dose orale, l'hydrochlorothiazide est absorbé rapidement (T_max d'environ 2 heures). L'augmentation de l'ASC moyenne est linéaire et dose-proportionnelle dans l'intervalle thérapeutique.

L'effet du repas sur l'absorption de l'hydrochlorothiazide, le cas échéant, a peu de répercussion clinique. Après administration orale, la biodisponibilité absolue de l'hydrochlorothiazide est de 70 %.

Distribution

Le volume apparent de distribution est de 4 à 8 l/kg. L'hydrochlorothiazide circulant est lié aux protéines sériques (40 % à 70 %), essentiellement à l'albumine sérique. L'hydrochlorothiazide s'accumule également dans les érythrocytes à une concentration représentant trois fois environ le niveau plasmatique.

Biotransformation et élimination

L'hydrochlorothiazide est éliminé principalement sous forme inchangée. L'hydrochlorothiazide est éliminé du plasma avec une demi-vie d'environ 6 à 15 heures en phase terminale d'élimination. La pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide n'est pas modifiée lors d'une administration répétée et l'accumulation est minime en cas de prise quotidienne. Plus de 95 % de la dose absorbée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale implique une filtration passive et une sécrétion active dans les tubules rénaux.

Aliskiren/hydrochlorothiazide

Après administration orale de comprimés de Rasilez HCT, le temps moyen d' atteinte de la concentration plasmatique maximale est de 1 heure pour l'aliskiren et de 2,5 heures pour l' hydrochlorothiazide.

La vitesse et l'amplitude d'absorption de Rasilez HCT sont équivalentes à la biodisponibilité de l'aliskiren et de l'hydrochlorothiazide administrés chacun en monothérapie. L'effet des aliments observé pour Rasilez HCT a été similaire à celui observé pour chacune des monothérapies.

Caractéristiques chez les patients

L'efficacité antihypertensive de Rasilez HCT administré en une prise quotidienne chez les patients adultes a été démontrée, indépendamment du sexe, de l'âge, de l'indice de masse corporelle et du groupe ethnique.

Les pharmacocinétiques de l'aliskiren ne sont pas significativement modifiées chez les patients présentant une hépatopathie légère à modérée. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie initiale de Rasilez HCT n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n'existe pas de données concernant l'administration de Rasilez HCT chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Rasilez HCT est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Contre-indications).

Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). En cas d'insuffisance rénale, le pic plasmatique moyen et l'ASC de l'hydrochlorothiazide sont augmentés et le taux d'excrétion urinaire est diminué. Chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, une augmentation de 3 fois de l'ASC de l'hydrochlorothiazide a été observée. Une augmentation de 8 fois de l'ASC de l'hydrochlorothiazide a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

La pharmacocinétique de l'aliskiren a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale, sous hémodialyse. L'administration d'une dose unique de 300 mg d'aliskiren par voie orale a été associée à d'infimes modifications de la pharmacocinétique de l'aliskiren (modification de la Cmax de moins de 1,2 fois; augmentation de l'ASC jusqu'à 1,6 fois) par rapport aux volontaires sains. L'horaire de l'hémodialyse n'a pas modifié significativement la pharmacocinétique de l'aliskiren chez les patients présentant une IRT. Par conséquent, si l'administration d'aliskiren chez les patients présentant une IRT, sous hémodialyse, est considérée nécessaire, aucun ajustement de la dose n'est justifié chez ces patients. Cependant, l'utilisation de l'aliskiren n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Aucun ajustement de la dose initiale de Rasilez HCT n'est nécessaire chez les patients âgés. Des données limitées semblent indiquer que la clairance systémique de l'hydrochlorothiazide est diminuée chez les sujets âgés sains ou hypertendus par rapport à des volontaires sains jeunes.

Il n'existe pas de données pharmacocinétiques sur Rasilez HCT dans la population pédiatrique.

L'attention doit être portée sur le fait que lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, des sensations vertigineuses ou une somnolence peuvent survenir occasionnellement lors de la prise de Rasilez HCT.

Les études de pharmacologie de sécurité de l'aliskiren n'ont révélé aucun effet indésirable sur le système nerveux central, respiratoire ou cardiovasculaire. Les résultats des études de toxicité à doses répétées chez l'animal ont concordé avec le potentiel irritant local connu ou les effets pharmacologiques attendus de l'aliskiren. Aucun potentiel cancérigène de l'aliskiren n'a été observé dans une étude de 2 ans chez le rat et de 6 mois chez la souris transgénique. Un adénome colique et un adénocarcinome caecal rapportés chez le rat à la dose de 1 500 mg/kg/jour n'ont pas été statistiquement significatifs. L'aliskiren s'est montré dénué de potentiel mutagène, de toxicité embryo- foetale ou d'effet tératogène. La fertilité et le développement prénatal et postnatal n'ont pas été modifiés chez le rat.

Les études précliniques destinées à étayer l'utilisation de l'hydrochlorothiazide chez l'homme ont inclus des tests de génotoxicité in vitro et des études de toxicité sur la reproduction et de carcinogénicité chez le rongeur. Il existe de larges données cliniques pour l'hydrochlorothiazide et celles-ci sont mentionnées aux rubriques appropriées.

Les résultats observés dans les études de toxicité de 2 et 13 semaines étaient en ligne avec ceux précédemment observés avec l'aliskiren ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie. Aucun résultat nouveau ou inattendu pertinent pour une utilisation chez l'homme n'a été observé. Au cours de l'étude de toxicité de 13 semaines chez le rat une augmentation de la vacuolisation cellulaire de la zone glomérulée de la surrénale a été observée. Ceci a été observé chez les animaux traités par l'hydrochlorothiazide mais pas chez les animaux recevant l'aliskiren seul ou le véhicule. Il n'a pas été montré que cet effet était majoré par l'association d'aliskiren/hydrochlorothiazide car il n'était apparent qu'à une sévèrité minime chez tous les animaux.

Études chez l'animal juvénile

Une étude de toxicité à doses répétées a été menée chez des rats juvéniles âgés de 8 jours pendant 4 semaines, durant lesquelles des doses de 30, 100 ou 300 mg/kg/jour d'aliskiren leur ont été administrées. Une forte mortalité aiguë (quelques heures après) et une morbidité sévère ont été observées à 100 et 300 mg/kg/jour (2,3 et 6,8 fois la dose maximale recommandée chez l'homme [DMRH] exprimée en mg/m² et administrée à un patient adulte de 60 kg) sans avoir pu identifier la cause de la mort et sans signes ou symptômes avant-coureurs. Le ratio de la dose létale de 100 mg/kg/jour et de la dose maximale sans effet nocif observé (DMSENO) de 30 mg/kg/jour est plus faible que prévu.

Une autre étude de toxicité à doses répétées a été menée chez des rats juvéniles âgés de 14 jours pendant 8 semaines, durant lesquelles des doses de 30, 100 ou 300 mg/kg/jour d'aliskiren leur ont été administrées. Une mortalité différée a été observée à 300 mg/kg/jour (8,5 fois la DMRH exprimée en mg/m2 et administrée à un patient adulte de 60 kg) sans avoir pu identifier la cause de la mort.

Parmi les rats juvéniles ayant survécu, aucun effet n'a été observé sur le comportement et la capacité de reproduction.

L'exposition plasmatique à l'aliskiren (ASC) observée chez les rats âgés de 8 jours était presque 4 fois plus élevée que celle observée chez les rats âgés de 14 jours à la dose de 100 mg/kg/jour. L'exposition plasmatique à l'aliskiren observée chez les rats âgés de 14 jours était 85 à 387 fois plus élevée que celle observée chez des rats adultes âgés de 64 jours.

Une étude avec administration d'une dose unique a été réalisée chez des rats juvéniles âgés de 14, 21, 24, 28, 31 et 36 jours. Aucune mortalité ni toxicité significative n'a été observée. L'exposition plasmatique était environ 100 fois plus élevée chez les rats âgés de 14 jours et 3 fois plus élevée chez les rats âgés de 21 jours par rapport aux rats adultes.

Une étude mécaniste a été réalisée afin d'étudier la relation entre l'âge, l'exposition à l'aliskiren et l'expression ainsi que la maturation de MDR1 et d'OATP2 chez le rat. Les résultats ont montré que les effets de l'exposition à l'aliskiren sur le développement étaient corrélés à l'ontogénie des transporteurs ainsi qu'à leur maturation dans le jéjunum, le foie, le rein et le cerveau.

La pharmacocinétique de l'aliskiren a été évaluée chez des rats âgés de 8 à 28 jours après administration par voie intraveineuse de 3 mg/kg d'aliskiren. La clairance de l'aliskiren augmentait avec l'âge. La clairance des rats âgés de 8 et 14 jours était similaire, mais ne représentait que 23 % environ de la clairance observée chez les rats âgés de 21 jours et 16 % de celle observée chez les rats âgés de 28 jours.

Ces études indiquent que l'exposition excessive à l'aliskiren (> 400 fois plus élevée chez les rats âgés de 8 jours par rapport aux rats adultes) et la forte toxicité aiguë observées chez les rats juvéniles sont dues à l'immaturité de MDR1, ce qui laisse penser qu'il existe un risque de surexposition à l'aliskiren chez les enfants dont les transporteurs MDR1 sont immatures (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.

Comprimé pelliculé blanc violet, biconvexe, ovaloïde portant l'inscription « CVI » sur une face et « NVR » sur l'autre face.